Krigler-Najjar sindromi

Krigler–Najjar sindromi

Krigler–Najjar sindromi — bilirubin almashinuviga taʼsir qiluvchi, kam uchraydigan, irsiy autosom-retsessiv kasallikdir. Bilirubin — eritrotsitlardagi gem moddasining parchalanishi natijasida hosil boʻladigan kimyoviy modda hisoblanadi. Ushbu kasallik gemoliz bilan bogʻliq boʻlmagan sariqlik turini keltirib chiqaradi, natijada qonda bogʻlanmagan bilirubin miqdori yuqori boʻladi va bu koʻpincha chaqaloqlarda miya shikastlanishiga olib keladi. Kasallik autosom-retsessiv yoʻl bilan nasldan naslga oʻtadi. Yillik uchrash chastotasi taxminan har 1000 000 kishiga 0,6–1 holat deb baholanadi.

Ushbu sindrom I va II tiplarga boʻlinadi, II tipi baʼzan Arias sindromi deb ham ataladi. Bu ikki tur, shuningdek Gilbert sindromi, Dubin–Jonson sindromi va Rotor sindromi bilan birgalikda bilirubin almashinuvining irsiy nuqsonlarining maʼlum boʻlgan besh turini tashkil etadi. Gilbert sindromidan farqli ravishda, Krigler–Najjar sindromi bilan bogʻliq faqat bir nechta holatlar maʼlum.

Belgilari va simptomlari

Krigler–Najjar sindromining belgilari va simptomlariga quyidagilar kiradi: sariqlik, diareya, qusish, isitma, ong buzilishi, nutqdagi buzilishlar, yutishda qiyinchilik, qadam tashlashning oʻzgarishi, gandiraklash, tez-tez yiqilish va tutqanoqlar.

Sababi

Kasallik uridin difosfoglukuronat glyukuronoziltransferaza (UGT1A1) fermentini kodlovchi gendagi nuqsonlar tufayli yuzaga keladi. Odatda UGT1A1 gepatotsitlar ichida bilirubin bilan glyukuron kislotasining konyugatsiyasini katalizlaydi. Konyugatsiyalangan bilirubin suvda yaxshiroq eriydi va safro orqali chiqariladi.

Tashxis

I tip

Bu juda kam uchraydigan kasallik boʻlib (har million tirik tugʻilishiga taxminan 0,6–1,0 holat), qarindoshlar oʻrtasidagi nikoh ushbu holat xavfini oshiradi (boshqa kam uchraydigan kasalliklar ham kuzatilishi mumkin).

Kuchli sariqlik hayotning dastlabki kunlarida paydo boʻladi va keyinchalik saqlanib qoladi, biroq koʻpincha boshqa simptomlarsiz kechadi. I tip odatda qon zardobidagi bilirubin miqdorining 345 mkmol/L [20 mg/dL] dan yuqori boʻlishi bilan tavsiflanadi (310–755 mkmol/L [18–44 mg/dL] qiymatlari oraligʻida oʻzgarishi mumkin]) (taqqoslash uchun umumiy bilirubinning meʼyoriy koʻrsatkichi 2–14 mkmol/L [0,1–0,8 mg/dL]).

Jigar toʻqimasida UDP-glukuronoziltransferaza 1-A1 ekspressiyasi aniqlanmaydi. Shu sababli fenobarbital bilan davolashga javob kuzatilmaydi, chunki u CYP450 ferment tizimini induksiya qiladi. Bemorlarning koʻpchiligida (IA tip) umumiy ekzonlardan birida (2 dan 5 gacha) mutatsiya boʻladi va ular bir nechta qoʻshimcha substratlarni (turli dori vositalari va ksenobiotiklar) ham konʼyugatsiyalashda qiyinchilikka duch keladi. Bemorlarning kichikroq qismida (IB tip) mutatsiya faqat bilirubinga xos boʻlgan A1 ekzonida uchraydi; ulardagi konyugatsiya nuqsoni asosan bilirubinning oʻziga taalluqlidir.

Fototerapiya joriy etilishidan oldin, bu kasallik bilan ogʻrigan bolalar kernikterus (bilirubin ensefalopatiyasi) sababli vafot etar yoki yaqqol nevrologik nuqsonlar bilan yashab qolardi. Hozirgi davolash usullari quyidagilarni oʻz ichiga oladi:

— neonatal davrning dastlabki bosqichida almashlab qon quyish

— kuniga 12 soat fototerapiya

— giperbilirubinemiya vaqtinchalik kuchayishini kamaytirish uchun gem oksigenaza ingibitorlari (ammo dori taʼsiri vaqt oʻtishi bilan susayadi)

— ichakda bilirubin bilan kompleks hosil qilish uchun ogʻiz orqali kalsiy fosfat va karbonat berish

— miya shikastlanishi boshlanishidan oldin hamda keyingi yoshda fototerapiya samarasiz boʻlib qolishidan avval jigar transplantatsiyasi

II tip

II tip nisbatan yengilroq shakl boʻlib, u I tipdan bir qator jihatlari bilan farq qiladi:

— Bilirubin darajasi odatda 345 mkmol/L [20 mg/dL] dan past boʻladi (100–430 mkmol/L [6–24 mg/dL] oraligʻida oʻzgarishi mumkin. Ayrim holatlar bemorlar hayotining keying davrlarida aniqlanadi.

— Qon zardobidagi bilirubin pastroq boʻlgani uchun kernikterus II tipda kam uchraydi.

— I tipdagi kabi rangsizlangan yoki meʼyoriy holatdagi toʻq rangli safro boʻlmaydi aksincha u pigmentlangan boʻladi. Safro konyugatlari orasida monokonyugatlar asosiy qismini tashkil etadi.

— UGT1A1 fermenti kamaygan, ammo aniqlanadigan miqdorda mavjud boʻladi (odatda meʼyorning <10%), bunga bitta nukleotid juftligidagi mutatsiyalar sabab boʻladi. Shu bois fenobarbital bilan davolash samarali boʻlib, odatda qon zardobidagi bilirubin kamida 25% ga kamayadi. Amalda bu holat boshqa omillar bilan birga I va II tiplarni farqlashda ham qoʻllanadi.

Differensial tashxis

Yangi tugʻilgan chaqaloqlarda sariqlik quyidagi holatlar mavjudligida rivojlanishi mumkin: sepsis, gipoksiya, gipoglikemiya, gipotireoz, gipertrofik pilorik stenoz, galaktozemiya, fruktozemiya va boshqalar.

Boʻlanmagan bilirubin hisobiga giperbilirubinemiya quyidagi sabablarga koʻra yuzaga kelishi mumkin:

1.Ishlab chiqarilishning ortishi

— gemoliz (masalan, yangi tugʻilgan chaqaloqlar gemolitik kasalligi, irsiy sferotsitoz, oʻroqsimon anemiya)

— eritropoez yaxshi kechmasligi

— katta hajmdagi toʻqima nekrozi yoki yirik gematomalar

2. Klirensning kamayishi

— dori vositalari taʼsirida

— yangi tugʻilgan chaqaloqlarning fiziologik sariqligi va muddatidan oldin tugʻilish

— ogʻir gepatit yoki jigar sirrozi kabi jigar kasalliklari

— ona suti sariqligi va Lucey–Driscoll sindromi

— Krigler–Najjar sindromi va Gilbert sindromi

Krigler–Najjar sindromi hamda Gilbert sindromida odatiy jigar faoliyati testlari normal boʻladi, jigar gistologiyasi ham odatda normal boʻladi. Gemoliz belgilari aniqlanmaydi. Dori vositalari tufayli kelib chiqqan holatlar odatda sababchi modda toʻxtatilgandan soʻng regressiyaga uchraydi. Yangi tugʻilgan chaqaloqlarning fiziologik sariqligida bilirubin miqdori maksimal 85–170 mkmol/L ga yetishi va ikki hafta ichida kattalardagi meʼyoriy koʻrsatkichlargacha kamayishi mumkin. Muddatidan oldin tugʻilish esa yuqoriroq bilirubin darajalariga olib keladi.

Davolash

— Fototerapiya ikkala tipda ham qoʻllanilishi mumkin, biroq I tip bemorlarda yaxshi natijaga erishish uchun har kuni intensiv fototerapiya talab etiladi. Fototerapiya gidrofob boʻlgan bogʻlanmagan bilirubinni koʻproq gidrofil (yaʼni suvda yaxshi eruvchan) shaklga aylantiradi, natijada uning siydik va safro orqali chiqarilishi ortadi.

— Har ikki tipda ham bilirubin keskin oshganda plazmaferez qoʻllanilishi mumkin.

— II tip nisbatan yengil shakl boʻlgani sababli, kasallikni fenobarbital yordamida nazorat qilish mumkin.

— Jigar transplantatsiyasi I tip uchun radikal davolash usuli hisoblanadi, II tipda esa odatda transplantatsiya talab etilmaydi, chunki u fenobarbitalga yaxshi javob beradi.

Tadqiqotlar

— San-Fransiskoda joylashgan Audentes Therapeutics kompaniyasi hozirda Krigler–Najjar sindromini oʻzlarining gen almashtirish terapiyasi mahsulotlaridan biri — AT342 yordamida davolash imkoniyatlarini oʻrganmoqda. 1/2-bosqich klinik sinovlarining dastlabki bosqichlarida ijobiy natijalar qayd etilgan.

— Krigler–Najjar sindromi I tipiga chalingan 10 yoshli bir qiz bola jigar hujayralari transplantatsiyasi yordamida muvaffaqiyatli davolangan.

— Uridin difosfat glyukuroniltransferaza (UDPGT) fermenti yetishmaydigan Gomozigot Gunn kalamushi Krigler–Najjar sindromini oʻrganishda hayvon modeli sifatida qoʻllanadi. Krigler–Najjar sindromida faqat bitta ferment notoʻgʻri ishlagani sababli gen terapiyasi nazariy jihatdan istiqbolli usul boʻlib, hozirda uning ustida oʻrganish olib borilmoqda.

Eponim

Ushbu holat amerikalik pediatr John Fielding Crigler (1919-yil — 2018-yil 13-may) va livan-amerikalik pediatr Victor Assad Najjar (1914–2002) sharafiga nomlangan.

Manbalar