Kontent qismiga oʻtish

Gen terapiyasi

ZiyoSfera, erkin ensiklopediya
Genetik muhandislik
Kirish qismi
Genetik modifikatsiyalangan organizmlar
Tarix va tartibga solish
Jarayon
Qo‘llanilishi
Bahs-munozaralar

Gen terapiyasi — genlar ekspressiyasini oʻzgartirish yoki tirik hujayralarning biologik xususiyatlarini oʻzgartirish orqali davolovchi taʼsirga erishishni maqsad qilgan tibbiy texnologiya[1][2][3][4].

Inson DNKsini oʻzgartirish boʻyicha birinchi urinish 1980-yilda Martin Cline tomonidan amalga oshirilgan. Ammo insonlarda milliy sog‘liqni saqlash institutlari tomonidan maʼqullangan birinchi muvaffaqiyatli yadroviy gen koʻchirish 1989-yil may oyida amalga oshirildi[5]. Birinchi marta davolash maqsadida gen koʻchirish, shuningdek, inson DNKsini toʻgʻridan-toʻgʻri yadro genomiga kiritish amaliyoti 1990-yil sentabrdan boshlangan klinik sinovda French Anderson tomonidan bajarilgan. 1989-yildan 2018-yil dekabriga qadar 2900 dan ortiq klinik sinovlar oʻtkazilgan boʻlib, ularning yarmidan koʻpi I fazada boʻlgan[6]. 2003-yilda „Gendicine“ rasmiy ruxsatnoma olgan dunyodagi birinchi gen terapiyasi dori vositasiga aylandi. Oʻshandan beri yana boshqa gen terapiyasi dori vositalari, jumladan, alipogene tiparvovec (2012), Strimvelis (2016), tisagenlecleucel (2017), voretigene neparvovec (2017), patisiran (2018), onasemnogene abeparvovec (2019), idecabtagene vicleucel (2021), nadofaragene firadenovec, valoctocogene roxaparvovec va etranacogene dezaparvovec (barchasi 2022-yilda) maʼqullandi.

Koʻp hollarda gen terapiyasi yondashuvlarida genlarni kiritish amaliyotini bajarish uchun muvofiq ravishda in vivo hamda ex vivo usullari orqali adeno-assotsiatsiyalangan viruslar (AAV) va lentiviruslardan foydalanilgan. AAVlar virus kapsidini barqarorlashtirishi, past immunogenligi, ham boʻlinadigan, ham boʻlinmaydigan hujayralarni transduksiya qilish qobiliyati, maqsadli sohaga xos tarzda integratsiyalashuv salohiyati hamda in vivo davolashda uzoq muddatli ekspressiyaga erisha olishi bilan ajralib turadi[7]. Alnylam va Ionis Pharmaceuticals tomonidan olib boriladiganlar kabi ASO / siRNA yondashuvlari virusli boʻlmagan yetkazib berish tizimlarini talab qiladi va GalNAc transportyorlari vositasida jigar hujayralariga yetib borish uchun muqobil mexanizmlardan foydalanadi.

Bemorning genetik tuzilishiga oʻzgartirishlar kiritadigan har qanday tibbiy muolajani ham gen terapiyasi deb hisoblab boʻlmaydi. Masalan, suyak koʻmigi transplantatsiyasi va umuman organ koʻchirib oʻtkazish amaliyotlari bemor organizmiga yot DNKni kiritishi aniqlangan[8].

Tarixi

Gen terapiyasi konsepsiyasi birinchi marta 1960-yillarda, sutemizuvchilar hujayralariga yangi genetik funksiyalarni qoʻshish imkoniyatlarini tadqiq qilish boshlangan davrda paydo boʻlgan. Buning uchun bir qancha usullar, jumladan, mikropipetka yordamida genni toʻgʻridan-toʻgʻri tirik sutemizuvchi hujayrasiga kiritish va hujayralarni kerakli genlarni oʻz ichiga olgan DNK choʻkmasi taʼsirida qoldirish kabi usullar sinovdan oʻtkazildi. Olimlar viruslardan ham hujayralarga yangi genlarni yetkazib beruvchi vosita yoki vektor sifatida foydalanish mumkinligi haqidagi nazariyani ilgari surdilar.

Faoliyat koʻrsatayotgan DNKning sutemizuvchi hujayrasiga toʻgʻridan-toʻgʻri va muvaffaqiyatli kiritilgani haqida birinchilardan boʻlib hisobot bergan olimlardan biri — Tennessi shtati Memfis shahridagi Tennessi universiteti sogʻliqni saqlash fanlari markazi biokimyogari, doktor Lorraine Marquardt Kraus (1922-yil 6-sentabr — 2016-yil 1-iyul) boʻldi[9]. 1961-yilda u oʻroqsimon hujayrali kamqonlik bilan ogʻrigan bemorning suyak koʻmigidan olingan hujayralar gemoglobinini genetik jihatdan oʻzgartirishga muvaffaq boʻldi. U buni bemor hujayralarini toʻqima kulturasida normal gemoglobinga ega boʻlgan donordan ajratib olingan DNK bilan birga inkubatsiya qilish orqali amalga oshirdi. 1968-yilda AQShning Betesda shahridagi Milliy sogʻliqni saqlash institutlari tadqiqotchilari Theodore Friedmann, Jay Seegmiller va John Subak-Sharpe ushbu kasallikdan aziyat chekayotgan bemorlardan olingan hujayralar kulturasiga yot DNK qoʻshish orqali ogʻir nevrologik xastalik — Lesch-Nyhan sindromi bilan bogʻliq genetik nuqsonlarni muvaffaqiyatli tuzatishga erishdilar[10].

Gen terapiyasini qoʻllash boʻyicha birinchi hamda muvaffaqiyatsiz yakunlangan urinish (shuningdek, organ koʻchirib oʻtkazishni hisobga olmaganda, inson tanasiga yot genlarni tibbiy yoʻl bilan kiritish boʻyicha birinchi holat) 1980-yil 10-iyulda AQShning Kaliforniya shtatida, Los-Anjelesdagi Kaliforniya universiteti genetigi Martin Cline tomonidan amalga oshirildi[11][12]. Martin Cline bemorlaridagi genlardan biri olti oy oʻtgach ham faol boʻlganini daʼvo qilgan, biroq ushbu maʼlumotlarni hech qachon eʼlon qilmagan va tekshiruvdan oʻtkazmagan[13].

1980-yillar davomida hayvonlar ustida olib borilgan keng koʻlamli tadqiqotlar va 1989-yilda insonlarda oʻtkazilgan bakterial genlarni markirovka qilish sinovidan soʻng, keng jamoatchilik tomonidan muvaffaqiyatli deb eʼtirof etilgan birinchi gen terapiyasi 1990-yil 14-sentabrda boshlangan klinik sinovda namoyish etildi. Unda Ashanthi DeSilva ADA-SCID (adenozindezaminaza yetishmovchiligi oqibatidagi ogʻir kombinatsiyalangan immun tanqisligi) kasalligidan davolangan edi[14].

Doimiy genetik oʻzgarishga olib kelgan birinchi somatik davolash usuli 1993-yilda boshlangan[15]. Bundan maqsad rekombinant DNK yordamida oʻsma hujayralarini dori vositasiga sezgir qiluvchi genni kiritish va oʻz navbatida, ushbu oʻsma hujayralarining nobud boʻlishini taʼminlash orqali xavfli miya oʻsmalarini davolash boʻlgan[16].

Polimerlar esa yoki oqsillarga translyatsiya qilinadi, yoki maqsadli gen ekspressiyasiga taʼsir koʻrsatadi, yoxud genetik mutatsiyalarni tuzatishi mumkin. Eng keng tarqalgan shaklida mutatsiyaga uchragan genni almashtirish uchun funksional, terapevtik genni kodlovchi DNKdan foydalaniladi. Polimer molekulasi uni hujayralar ichiga olib kiruvchi maxsus „vektor“ ichiga joylashtiriladi.

Dastlabki klinik muvaffaqiyatsizliklar gen terapiyasiga boʻlgan qiziqishning soʻnishiga olib keldi. 2006-yildan boshlab erishilgan klinik yutuqlar tadqiqotchilar eʼtiborini yana bu sohaga qarata boshladi[17][18]. Lekin shunda ham 2014-yil holatiga koʻra, u hali ham asosan eksperimental usul boʻlib qolayotgan edi[19][20][21][22]. Ushbu yutuqlar qatoriga koʻz toʻr pardasi kasalliklaridan Leberning tugʻma amavrozi va xoroidiremiya[23], X xromosomasiga bogʻliq SCID, ADA-SCID[24][25][26], adrenoleyko-distrofiya, surunkali limfotsitar leykemiya (SLL), oʻtkir limfotsitar leykemiya (OLL)[27][28][29], koʻp sonli miyeloma[30], gemofiliya[26] va Parkinson kasalligini davolash kiradi[31]. 2013-yildan 2014-yil apreligacha boʻlgan davrda AQSH kompaniyalari ushbu sohaga 600 million dollardan ortiq sarmoya kiritdilar[32].

Birinchi tijoriy gen terapiyasi boʻlgan „Gendicine“ 2003-yilda Xitoyda saratonning ayrim turlarini davolash uchun maʼqullandi[33]. 2011-yilda Rossiyada „Neovasculgen“ preparati oyoq-qoʻllarning kritik ishemiyasini oʻz ichiga olgan periferik arteriya kasalligini davolash boʻyicha oʻz sinfidagi birinchi gen terapiyasi dori vositasi sifatida roʻyxatga olindi[34]. 2012-yilda kam uchraydigan irsiy kasallik — lipoproteinlipaza yetishmovchiligini davolashga moʻljallangan „alipogene tiparvovec“ preparati Yevropa Komissiyasi tomonidan maʼqullanganidan soʻng, Yevropa Ittifoqi yoki AQSHda klinik foydalanish uchun ruxsat etilgan birinchi davolash vositasiga aylandi[17][18].

Bakteriyalar, hujayralar va mayda hayvonlarni genetik muhandislik qilish boʻyicha dastlabki yutuqlardan soʻng, olimlar ushbu texnologiyani tibbiyotda qanday qoʻllash mumkinligi haqida oʻylay boshladilar. Bunda ikkita asosiy yondashuv koʻrib chiqildi: nuqsonli genlarni almashtirish yoki ularning faoliyatini toʻxtatish. Olimlar eʼtiborini kistik fibroz, gemofiliya, mushaklar distrofiyasi, talassemiya va oʻroqsimon hujayrali kamqonlik kabi bitta gen nuqsoni tufayli kelib chiqadigan kasalliklarga qaratdilar[35]. Masalan, „alipogene tiparvovec“ preparati aynan shunday kasalliklardan birini — lipoproteinlipaza fermenti nuqsoni tufayli yuzaga keladigan xastalikni davolaydi[18].

DNK organizmga yuborilishi, shikastlangan hujayralarga yetib borishi, hujayra ichiga kirishi va oqsilning ekspressiyasini taʼminlashi yoki uning faoliyatini toʻxtatishi lozim[36]. Buning uchun koʻplab yetkazib berish usullari oʻrganilgan[37][38]. Dastlabki yondashuvda DNKni xromosomaga olib kirish uchun u maxsus muhandislik yoʻli bilan oʻzgartirilgan virus tarkibiga kiritilgan. Shuningdek, ayniqsa vaksinalar ishlab chiqish doirasida, „yalangʻoch“ DNK usullari ham tadqiq qilingan[39].

Umuman olganda, harakatlar asosan zarur oqsilning ekspressiyasiga sabab boʻladigan genni kiritishga qaratilgan edi. Yaqin vaqtlar ichida nukleaza funksiyasi haqidagi tushunchalarning kengayishi ruxli barmoq nukleazalari va CRISPR kabi usullardan foydalangan holda DNKni toʻgʻridan-toʻgʻri tahrirlashga zamin yaratdi. Vektor genlarni xromosomalarga kiritadi. Shundan soʻng namoyon boʻlgan nukleazalar xromosomadagi genlarni bloklaydi va almashtiradi. 2014-yil holatiga koʻra, ushbu yondashuvlar bemorlardan hujayralarni ajratib olish, xromosomani tahrirlash va oʻzgartirilgan hujayralarni yana bemorlarga qaytarishni koʻzda tutadi[40].

Gen tahrirlash irsiy kasalliklar, virusli kasalliklar va saratonni davolash uchun inson genomini oʻzgartirish imkonini beruvchi istiqbolli yondashuvdir[41][42][43][44]. 2020-yil holatiga koʻra, ushbu yondashuvlar klinik sinovlarda oʻrganilmoqda[45][46].

Genni tahrirlash

Asosiy maqola: CRISPR genini tahrirlash

Gen terapiyasining mohiyati genetik muammoni uning manbasida bartaraf etishdan iborat. Masalan, agar muayyan gendagi mutatsiya irsiy kasallikka (odatda retsessiv yoʻl bilan) olib keladigan funksional boʻlmagan oqsil hosil boʻlishiga sabab boʻlsa, gen terapiyasi zararli mutatsiyani oʻz ichiga olmagan ushbu gen nusxasini hujayraga yetkazib berish va shu orqali funksional oqsil hosil boʻlishini taʼminlash uchun qoʻllanishi mumkin. Ushbu strategiya genni almashtirish terapiyasi deb ataladi va u irsiy retinal kasalliklarni davolashda qoʻllanishi mumkin[19][47].

Genni almashtirish terapiyasi konsepsiyasi asosan retsessiv kasalliklar uchun mos boʻlsa-da, dominant irsiylanish turiga ega kasalliklarni ham davolash imkonini beradigan yangi strategiyalar taklif etilgan.

  • CRISPR gen tahrirlash texnologiyasining joriy etilishi gen terapiyasini qoʻllash va undan foydalanish uchun yangi imkoniyatlarni ochdi[41]. Chunki u genni shunchaki almashtirish oʻrniga, muayyan genetik nuqsonni tuzatish imkonini beradi. Kelajakda yashirin inson immunitet tanqisligi virusi (OIV) rezervuarlarini yoʻq qilish hamda oʻroqsimon hujayrali kasallikni keltirib chiqaruvchi mutatsiyani tuzatish kabi tibbiy muammolarni davolash usuli sifatida qoʻllanishi mumkin[48][49][50].
  • Protez gen terapiyasi organizm hujayralariga odatda fiziologik jihatdan bajarmaydigan funksiyalarni bajarish imkonini berishni maqsad qiladi. Bunga misol sifatida koʻrishni tiklashga qaratilgan gen terapiyasini keltirish mumkin[51][52]. U terminal bosqichdagi retinal kasalliklarga chalingan bemorlarda koʻrish qobiliyatini tiklashni maqsad qiladi. Terminal bosqichdagi retinal kasalliklarda toʻr pardaning yorugʻlikni qabul qiluvchi asosiy hujayralari boʻlgan fotoretseptorlar qaytarib boʻlmaydigan darajada yoʻqoladi. Protez gen terapiyasi yordamida yorugʻlikka sezgir oqsillar toʻr pardaning saqlanib qolgan hujayralariga yetkazib beriladi. Natijada bu hujayralar yorugʻlikka sezgir boʻlib, koʻrish axborotini miyaga uzata oladi.

In vivo sharoitida CRISPR asosidagi gen tahrirlash tizimlari saratonni davolash maqsadida sichqonlarda oʻtkazilgan tadqiqotlarda qoʻllanilgan va oʻsmalarni kamaytirishda samarali boʻlgan[53]. In vitro sharoitida esa CRISPR tizimi HPV bilan bogʻliq saraton oʻsmalarini davolashda qoʻllanilgan. CRISPR tizimi uchun genomni hujayralarga kiritishda Adeno-associated virus va Lentivirus asosidagi vektorlardan foydalanilgan[53].

Vektorlar

Asosiy maqola: Gen terapiyasida vektorlar

DNKni hujayralarga yetkazib berish bir necha usullar orqali amalga oshirilishi mumkin. Ularning ikkita asosiy toifasi rekombinant viruslar (baʼzan biologik nanohissachalar yoki virusli vektorlar deb ataladi) hamda yalangʻoch DNK yoki DNK komplekslari (virussiz usullar) hisoblanadi[54].

Viruslar

Asosiy maqola: Virusli tashuvchi
Adenovirus vektori yordamida amalga oshiriladigan gen terapiyasi. Ayrim hollarda adenovirus yangi genni hujayraga kiritadi. Agar davolash muvaffaqiyatli boʻlsa, yangi gen kasallikni davolash uchun funksional oqsil hosil qiladi.

Viruslar koʻpayish uchun oʻz genetik materialini xoʻjayin hujayraga kiritadi va xoʻjayin hujayraning hujayraviy mexanizmlarini virus oqsillarini ishlab chiqarish uchun andoza sifatida undan foydalanishga majbur qiladi[55]. Retroviruslar esa bundan ham bir qadam oldinga borib, oʻz genetik materialining xoʻjayin hujayra yadrosi genomiga koʻchirilishini taʼminlaydi. Olimlar virus genetik materialining bir qismini davolovchi DNK yoki RNK bilan almashtirish orqali ushbu xususiyatdan foydalanadilar[55][56]. Viruslardagi genetik material (DNK yoki RNK) singari, davolovchi genetik material ham integratsiyalanmaydigan vektorlarda boʻlgani kabi tabiiy ravishda parchalanib ketadigan vaqtinchalik andoza sifatida yoki xoʻjayin hujayra yadrosiga kirib, zararlangan hujayralarda xoʻjayinning yadro DNKsi tarkibining doimiy qismiga aylanishi uchun loyihalanishi mumkin[55].

Insonlarda gen terapiyasida lentivirus, adenovirus, gerpes simpleks virusi, vaksiniya virusi va adeno-associated virus kabi bir qator viruslardan foydalanilgan[6].

Adenovirus virusli vektorlari (Ad) xoʻjayin hujayrasi DNKsiga integratsiyalanmaydigan genetik material yordamida hujayraning genetik ifodalanishini vaqtincha oʻzgartiradi[57]. 2017-yil holatiga koʻra, bunday vektorlar gen terapiyasi boʻyicha klinik sinovlarning 20% ida qoʻllanilgan[56]. Adenovirus vektorlari asosan saraton kasalliklarini davolashda hamda Ebola vaksinasi, OIV va SARS-CoV-2 uchun klinik sinovlarda qoʻllanilgan vaksinalar, shuningdek, saraton vaksinasi kabi yangi genetik vaksinalarda qoʻllaniladi[57].

Lentivirusli vektorlar lentivirusga mansub retrovirus asosida yaratilgan boʻlib, hujayra yadrosidagi genomni oʻzgartirib, genning doimiy ifodalanishini taʼminlashi mumkin[55], biroq vektorlar integratsiyalanishning oldini oladigan tarzda ham modifikatsiya qilinishi mumkin[56]. 2018-yilgacha retroviruslar gen terapiyasi boʻyicha klinik sinovlarning 18% ida qoʻllanilgan. Libmeldy metaxromatik leykodistrofiyani davolash uchun ex vivo ildiz hujayra terapiyasi boʻlib, unda lentivirusli vektordan foydalaniladi va u 2020-yilda Yevropa dori vositalari agentligi tomonidan tasdiqlangan[58].

Adeno-associated virus (AAV) hujayra boshqa virus, yaʼni yordamchi virus bilan zararlanmagan boʻlsa, hujayralar oʻrtasida tarqala olmaydigan virusdir. Adenovirus va gerpes viruslari AAV uchun yordamchi virus vazifasini bajaradi[59]. AAV asosan konkatemerlar hosil qilib, ular koʻpincha episomalar shaklida tashkil topgani sababli hujayra yadrosi genomidan tashqarida uzoq vaqt saqlanib qoladi. AAV vektorlarining genetik materiali xoʻjayin hujayrasi yadro genomiga past chastotada integratsiyalanadi va bu jarayon, ehtimol, xoʻjayin hujayrasining DNKni oʻzgartiruvchi fermentlari vositasida amalga oshadi[60]. Hayvonlar modellaridagi tadqiqotlar AAV genetik materialining xoʻjayin hujayrasi yadro genomiga integratsiyalanishi gepatotsellyulyar karsinoma, yaʼni jigar saratonining bir shaklini keltirib chiqarishi mumkinligini koʻrsatadi[60]. Inson kasalliklarida AAV gen terapiyasini qoʻllashning istiqbolli yoʻnalishlaridan biri sifatida yoshga bogʻliq makula degeneratsiyasini davolash uchun bir nechta AAV asosidagi tadqiqot preparatlari intravitreal va subretinal usullar orqali oʻrganilgan[61][62].

Virusli boʻlmaganlar

Gen terapiyasi uchun virussiz vektorlar virusli usullarga nisbatan ayrim afzalliklarga ega, jumladan, yirik miqyosda ishlab chiqarish imkoniyati va xoʻjayinning past immunogenlik darajasi[63]. Biroq dastlab virussiz usullar transfeksiya va gen ekspressiyasining past darajasini taʼminlagan, natijada ularning davolash samaradorligi ham past boʻlgan. Hujayraga xos harakatlanish va hujayra ichidagi tashishni boshqarish texnologiyalarining rivojlanishi bilan ushbu muammolarni bartaraf etish imkoniyatlari paydo boʻlmoqda.

Virussiz gen terapiyasi usullari qatoriga yalangʻoch DNKni yuborish, elektroporatsiya, gen quroli, sonoporatsiya, magnetofeksiya, oligonukleotidlardan, lipoplekslardan, dendrimerlardan va noorganik nanohissachalardan foydalanish kiradi. Ushbu davolash usullari bevosita yoki skafold bilan boyitish orqali qoʻllanilishi mumkin[64][65].

Ligandal kabi kompaniyalar tomonidan ishlab chiqilgan zamonaviy yondashuvlar RNK, DNK va CRISPR kabi genlarni tahrirlash vositalarini oʻz ichiga olgan turli gen terapiyasi usullari uchun hujayraga xos nishonlash texnologiyalarini yaratish imkonini bermoqda. Arbutus Biopharma va Arcturus Therapeutics kabi boshqa kompaniyalar esa asosan jigarga yoʻnaltirilgan tropizmni namoyon etuvchi, viruslardan foydalanmaydigan va muayyan hujayralarni nishonga olmaydigan yondashuvlarni taklif etmoqda. Soʻnggi yillarda Sixfold Bio, Nanite, GenEdit va Spotlight Therapeutics kabi startaplar ham virussiz gen yetkazib berish muammosini hal etishga kirishdi. Virussiz usullar davolashni takroran qoʻllash hamda genetik yukni yanada moslashuvchan tarzda loyihalash imkonini beradi va kelajakda ular virusga asoslangan yetkazib berish tizimlari oʻrnini egallashi ehtimoli yuqori.

Editas Medicine, Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Casebia, Cellectis, Precision Biosciences, bluebird bio, Excision BioTherapeutics va Sangamo kabi kompaniyalar virussiz genlarni tahrirlash texnologiyalarini ishlab chiqqan. Biroq ular yoʻnaltirilgan nukleazalar yordamida genom kesilgandan soʻng genni kiritish materialini yetkazib berishda koʻpincha hanuz viruslardan foydalanadi. Ushbu kompaniyalar asosan genlarni tahrirlashga eʼtibor qaratgan boʻlsa-da, genlarni yetkazib berish bilan bogʻliq muhim muammolarga hali ham duch kelmoqda.

BioNTech, Moderna Therapeutics va CureVac mRNKni yetkazib berishga ixtisoslashgan boʻlib, bu esa tabiatan virussiz yetkazib berish usullarini talab qiladi.

Alnylam, Dicerna Pharmaceuticals va Ionis Pharmaceuticals gen ekspressiyasini bostirish uchun siRNK (antisens oligonukleotidlar)ni yetkazib berishga ixtisoslashgan boʻlib, bu ham virussiz yetkazib berish tizimlarini talab etadi.

Akademik tadqiqotlarda bir qator laboratoriyalar PEG bilan modifikatsiya qilingan zarrachalarni yetkazib berish ustida ishlamoqda. Bunday zarrachalar zardob oqsil koronasini hosil qiladi va in vivo sharoitida hujayralarga asosan LDL retseptori vositasidagi qabul qilinishni namoyon etadi[66].

Manbalar

  1. ↑ "Gene and stem cell therapies". JAMA 285 (5): 545–550. February 2001. doi:10.1001/jama.285.5.545. PMID 11176856. https://archive.org/details/sim_jama_2001-02-07_285_5/page/n56. 
  2. ↑ Emerging Medical Technologies. World Scientific, 2015. ISBN 978-981-4675-81-9. 
  3. ↑ „What is Gene Therapy?“. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (2020-yil 9-dekabr). 2019-yil 7-iyunda asl nusxadan arxivlangan.
  4. ↑ https://arxiv.org/pdf/2603.19473 Gene therapy foundations
  5. ↑ "Gene transfer into humans--immunotherapy of patients with advanced melanoma, using tumor-infiltrating lymphocytes modified by retroviral gene transduction". The New England Journal of Medicine 323 (9): 570–578. August 1990. doi:10.1056/NEJM199008303230904. PMID 2381442. https://archive.org/details/sim_new-england-journal-of-medicine_1990-08-30_323_9/page/570. 
  6. ↑ 6,0 6,1 „Gene Therapy Clinical Trials Worldwide Database“. The Journal of Gene Medicine. Wiley (2016-yil iyun). 2020-yil 31-iyulda asl nusxadan arxivlangan.
  7. ↑ "Gene therapy for skin diseases". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 4 (4). April 2014. doi:10.1101/cshperspect.a015149. PMID 24692191. PMC 3968787. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3968787. 
  8. ↑ „DNA Double Take“. The New York Times (2013-yil 16-sentyabr). 2022-yil 2-yanvarda asl nusxadan arxivlangan.
  9. ↑ „Lorraine Kraus Obituary“. The Commercial Appeal. Qaraldi: 2023-yil 7-iyul.
  10. ↑ „Gene therapy“. WhatIsBiotechnology.org. The Biotechnology and Medicine Education Trust (Biotechmet). Qaraldi: 2023-yil 7-iyul.
  11. ↑ U.S. Congress, Office of Technology Assessment. Human gene therapy – A background paper. DIANE Publishing, December 1984. ISBN 978-1-4289-2371-3. 
  12. ↑ "Martin Cline loses appeal on NIH grant". Science 218 (4567): 37. October 1982. doi:10.1126/science.7123214. PMID 7123214. https://archive.org/details/sim_science_1982-10-01_218_4567/page/37. 
  13. ↑ „Gene Therapy for Neurological Disorders: New Therapies or Human Experimentation?“, A Companion to Genethics. John Wiley & Sons, 2008. ISBN 978-0-470-75637-9. 
  14. ↑ "Gene therapy finds its niche". Nature Biotechnology 29 (2): 121–128. February 2011. doi:10.1038/nbt.1769. PMID 21301435. https://archive.org/details/sim_nature-biotechnology_2011-02_29_2/page/121. 
  15. ↑ "Somatic gene therapy. Methods for the present and future". Arch Otolaryngol Head Neck Surg 119 (10): 1100–7. October 1993. doi:10.1001/archotol.1993.01880220044007. PMID 8398061. 
  16. ↑ "Gene therapy for the treatment of brain tumors using intra-tumoral transduction with the thymidine kinase gene and intravenous ganciclovir". Human Gene Therapy 4 (1): 39–69. February 1993. doi:10.1089/hum.1993.4.1-39. PMID 8384892. 
  17. ↑ 17,0 17,1 „Gene Therapy Arrives in Europe“. The Scientist (2012-yil 6-noyabr).
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 „Gene therapy: Glybera approved by European Commission“. BBC News (2012-yil 2-noyabr). Qaraldi: 2012-yil 15-dekabr.
  19. ↑ 19,0 19,1 "Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis". The New England Journal of Medicine 358 (21): 2240–2248. May 2008. doi:10.1056/NEJMoa0802315. PMID 18441370. PMC 2829748. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2829748. 
  20. ↑ "Gene therapy for Leber's congenital amaurosis is safe and effective through 1.5 years after vector administration". Molecular Therapy 18 (3): 643–650. March 2010. doi:10.1038/mt.2009.277. PMID 19953081. PMC 2839440. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2839440. 
  21. ↑ "Vision 1 year after gene therapy for Leber's congenital amaurosis". The New England Journal of Medicine 361 (7): 725–727. August 2009. doi:10.1056/NEJMc0903652. PMID 19675341. PMC 2847775. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2847775. 
  22. ↑ "Effect of gene therapy on visual function in Leber's congenital amaurosis". The New England Journal of Medicine 358 (21): 2231–2239. May 2008. doi:10.1056/NEJMoa0802268. PMID 18441371. https://archive.org/details/sim_new-england-journal-of-medicine_2008-05-22_358_21/page/2231. 
  23. ↑ „Gene therapy reverses sight loss and is long-lasting“. BBC News Online (2016-yil 28-aprel). Qaraldi: 2016-yil 29-aprel.
  24. ↑ "20 years of gene therapy for SCID". Nature Immunology 11 (6): 457–460. June 2010. doi:10.1038/ni0610-457. PMID 20485269. 
  25. ↑ "Update on gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 10 (6): 551–556. December 2010. doi:10.1097/ACI.0b013e32833fea85. PMID 20966749. 
  26. ↑ 26,0 26,1 „'Bubble kid' success puts gene therapy back on track“. New Scientist (2013-yil 30-oktyabr). Qaraldi: 2022-yil 2-yanvar.
  27. ↑ "Hematopoietic stem cell transplantation and hematopoietic stem cell gene therapy in X-linked adrenoleukodystrophy". Brain Pathology 20 (4): 857–862. July 2010. doi:10.1111/j.1750-3639.2010.00394.x. PMID 20626747. PMC 8094635. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=8094635. 
  28. ↑ "Cell therapy fights leukaemia". Nature. 2011. doi:10.1038/news.2011.472. 
  29. ↑ „Gene therapy cures leukaemia in eight days“. The New Scientist (2013-yil 26-mart). Qaraldi: 2013-yil 15-aprel.
  30. ↑ Coghlan A (11 December 2013). „Souped-up immune cells force leukaemia into remission“. New Scientist. Qaraldi: 15 April 2013.
  31. ↑ "AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial". The Lancet. Neurology 10 (4): 309–319. April 2011. doi:10.1016/S1474-4422(11)70039-4. PMID 21419704. 
  32. ↑ „Gene Therapy's Big Comeback“. Forbes (2014-yil 26-mart). Qaraldi: 2014-yil 28-aprel.
  33. ↑ "China approves first gene therapy". Nature Biotechnology 22 (1): 3–4. January 2004. doi:10.1038/nbt0104-3. PMID 14704685. PMC 7097065. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=7097065. 
  34. ↑ „Gene Therapy for PAD Approved“ (2011-yil 6-dekabr). Qaraldi: 2015-yil 5-avgust.
  35. ↑ „What is gene therapy?“. Genetics Home Reference (2016-yil 28-mart). 2016-yil 6-aprelda asl nusxadan arxivlangan. Qaraldi: 2022-yil 2-yanvar.
  36. ↑ „How does gene therapy work?“. Genomics Home Reference.. U.S. National Library of Medicine.
  37. ↑ "We still have a long way to go to effectively deliver genes!". Journal of Applied Biomaterials & Functional Materials 10 (2): 82–91. September 2012. doi:10.5301/JABFM.2012.9707. PMID 23015375. 
  38. ↑ "Viral vectors: a look back and ahead on gene transfer technology". The New Microbiologica 36 (1): 1–22. January 2013. PMID 23435812. 
  39. ↑ "What you always needed to know about electroporation based DNA vaccines". Human Vaccines & Immunotherapeutics 8 (11): 1694–1702. November 2012. doi:10.4161/hv.22062. PMID 23111168. PMC 3601144. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3601144. 
  40. ↑ "Genome editing with engineered zinc finger nucleases". Nature Reviews Genetics 11 (9): 636–646. September 2010. doi:10.1038/nrg2842. PMID 20717154. 
  41. ↑ 41,0 41,1 "Gene Editing on Center Stage". Trends in Genetics 34 (8): 600–611. August 2018. doi:10.1016/j.tig.2018.05.004. PMID 29908711. 
  42. ↑ "Genome editing and the next generation of antiviral therapy". Human Genetics 135 (9): 1071–82. September 2016. doi:10.1007/s00439-016-1686-2. PMID 27272125. PMC 5002242. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5002242. 
  43. ↑ "Gene therapy for cancer treatment: past, present and future". Clinical Medicine & Research 4 (3): 218–27. September 2006. doi:10.3121/cmr.4.3.218. PMID 16988102. PMC 1570487. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1570487. 
  44. ↑ "Genome-editing Technologies for Gene and Cell Therapy". Molecular Therapy 24 (3): 430–46. March 2016. doi:10.1038/mt.2016.10. PMID 26755333. PMC 4786923. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4786923. 
  45. ↑ „Tests suggest scientists achieved 1st 'in body' gene editing“. AP NEWS (2019-yil 7-fevral). Qaraldi: 2020-yil 17-noyabr.
  46. ↑ "First CRISPR therapy dosed". Nature Biotechnology 38 (4): 382. 1 April 2020. doi:10.1038/s41587-020-0493-4. ISSN 1546-1696. PMID 32265555. 
  47. ↑ "Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial". Lancet 383 (9923): 1129–1137. March 2014. doi:10.1016/S0140-6736(13)62117-0. PMID 24439297. PMC 4171740. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4171740. 
  48. ↑ "CRISPR/Cas9 β-globin gene targeting in human haematopoietic stem cells". Nature 539 (7629): 384–389. November 2016. doi:10.1038/nature20134. PMID 27820943. PMC 5898607. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5898607. 
  49. ↑ "Expanding the genetic editing tool kit: ZFNs, TALENs, and CRISPR-Cas9". The Journal of Clinical Investigation 124 (10): 4154–61. October 2014. doi:10.1172/JCI72992. PMID 25271723. PMC 4191047. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4191047. 
  50. ↑ "The Potential Use of the CRISPR-Cas System for HIV-1 Gene Therapy". International Journal of Genomics 2019. 21 August 2019. doi:10.1155/2019/8458263. PMID 31531340. PMC 6721108. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=6721108. 
  51. ↑ Patent: US7824869B2
  52. ↑ "Ectopic expression of a microbial-type rhodopsin restores visual responses in mice with photoreceptor degeneration". Neuron 50 (1): 23–33. April 2006. doi:10.1016/j.neuron.2006.02.026. PMID 16600853. PMC 1459045. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1459045. 
  53. ↑ 53,0 53,1 Song, Xiangrong; Liu, Chao; Wang, Ning; Huang, Hai; He, Siyan; Gong, Changyang; Wei, Yuquan (1 January 2021). "Delivery of CRISPR/Cas systems for cancer gene therapy and immunotherapy". Advanced Drug Delivery Reviews. Delivery of Biomacromolecules for Therapeutic Genome Editing 168: 158–180. doi:10.1016/j.addr.2020.04.010. ISSN 0169-409X. PMID 32360576. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X20300302. 
  54. ↑ "Viral and nonviral delivery systems for gene delivery". Advanced Biomedical Research 1 (1): 27. 2012. doi:10.4103/2277-9175.98152. PMID 23210086. PMC 3507026. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3507026. 
  55. ↑ 55,0 55,1 55,2 55,3 A handbook of gene and cell therapy. Cham: Springer, 2020. ISBN 978-3-030-41333-0. OCLC 1163431307. 
  56. ↑ 56,0 56,1 56,2 "Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update". The Journal of Gene Medicine 20 (5). May 2018. doi:10.1002/jgm.3015. PMID 29575374. 
  57. ↑ 57,0 57,1 "Viral vector platforms within the gene therapy landscape". Signal Transduction and Targeted Therapy 6 (1). February 2021. doi:10.1038/s41392-021-00487-6. PMID 33558455. PMC 7868676. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=7868676. 
  58. ↑ Jensen, Thomas Leth; Gøtzsche, Casper René; Woldbye, David P. D. (2021). "Current and Future Prospects for Gene Therapy for Rare Genetic Diseases Affecting the Brain and Spinal Cord". Frontiers in Molecular Neuroscience 14. doi:10.3389/fnmol.2021.695937. ISSN 1662-5099. PMID 34690692. PMC 8527017. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=8527017. 
  59. ↑ "Adeno-Associated Virus (AAV)-Mediated Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: The Issue of Transgene Persistence". Frontiers in Neurology 12. 2022. doi:10.3389/fneur.2021.814174. PMID 35095747. PMC 8797140. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=8797140. 
  60. ↑ 60,0 60,1 "Evaluating the state of the science for adeno-associated virus integration: An integrated perspective" (English). Molecular Therapy 30 (8): 2646–2663. August 2022. doi:10.1016/j.ymthe.2022.06.004. PMID 35690906. PMC 9372310. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=9372310. 
  61. ↑ Campochiaro, P. A.; Avery, R.; Brown, D. M.; Heier, J. S.; Ho, A. C.; Huddleston, S. M.; Jaffe, G. J.; Khanani, A. M. et al. (2024). "Gene therapy for neovascular age-related macular degeneration by subretinal delivery of RGX-314: a phase 1/2a dose-escalation study". Lancet 403 (10436): 1563–1573. doi:10.1016/S0140-6736(24)00310-6. PMID 38554726. 
  62. ↑ Khanani, A. M.; Boyer, D. S.; Wykoff, C. C.; Regillo, C. D.; Busbee, B. G.; Pieramici, D.; Danzig, C. J.; Joondeph, B. C. et al. (2024). "Safety and efficacy of ixoberogene soroparvovec in neovascular age-related macular degeneration in the United States (OPTIC): a prospective, two-year, multicentre phase 1 study". eClinicalMedicine 67. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102394. PMID 38152412. PMC 10751837. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=10751837. 
  63. ↑ "Non-viral vectors for gene-based therapy". Nature Reviews. Genetics 15 (8): 541–555. August 2014. doi:10.1038/nrg3763. PMID 25022906. 
  64. ↑ Krasilnikova, O.; Yakimova, A.; Ivanov, S.; Atiakshin, D.; Kostin, A.A.; Sosin, D.; Shegay, P.; Kaprin, A.D. et al. (2023). "Gene-Activated Materials in Regenerative Dentistry: Narrative Review of Technology and Study Results". International Journal of Molecular Sciences 24 (22). doi:10.3390/ijms242216250. ISSN 1422-0067. PMID 38003439. PMC 10671237. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=10671237. 
  65. ↑ Foldvari, M.; Chen, D.W.; Nafissi, N.; Calderon, D.; Narsineni, L.; Rafiee, A. (2016). "Non-viral gene therapy: Gains and challenges of non-invasive administration methods". Journal of Controlled Release 240: 165–190. doi:10.1016/j.jconrel.2015.12.012. ISSN 1873-4995. PMID 26686079. 
  66. ↑ "Mechanistic understanding of in vivo protein corona formation on polymeric nanoparticles and impact on pharmacokinetics". Nature Communications 8 (1). October 2017. doi:10.1038/s41467-017-00600-w. PMID 28974673. PMC 5626760. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5626760. 

Qoʻshimcha oʻqish uchun

"https://ziyosfera.uz/index.php?title=Gen_terapiyasi&oldid=447949" dan olindi